Ca759小鼠乳腺癌瘤株細(xì)胞系
Ca759小鼠乳腺癌瘤株細(xì)胞系源自 615 近交系小鼠的自發(fā)性乳腺癌組織，是具有高成瘤性和肺轉(zhuǎn)移潛能的小鼠乳腺癌模型，在乳腺癌發(fā)病機(jī)制、轉(zhuǎn)移規(guī)律及抗腫瘤藥物篩選研究中應(yīng)用廣泛，為探索乳腺癌的惡性生物學(xué)行為提供了理想工具。
該細(xì)胞系呈現(xiàn)典型的乳腺癌細(xì)胞形態(tài)與表型特征。顯微鏡下，細(xì)胞呈多邊形或梭形，以貼壁生長(zhǎng)為主，排列雜亂無章，無明顯極性，細(xì)胞大小不均，直徑約 15-20μm，核質(zhì)比高，細(xì)胞核呈多形性，可見雙核或多核現(xiàn)象，染色質(zhì)粗糙呈塊狀，核仁大而明顯，核分裂象多見，胞質(zhì)豐富，呈嗜堿性，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見空泡結(jié)構(gòu)。免疫表型分析顯示，細(xì)胞高表達(dá)乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物，如細(xì)胞角蛋白 19（CK19）、癌胚抗原（CEA）和增殖核抗原（Ki-67），其中 Ki-67 陽性率達(dá) 70% 以上，反映其旺盛的增殖活性；同時(shí)表達(dá)雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），屬于激素依賴性乳腺癌模型，為研究激素調(diào)控下的乳腺癌發(fā)生發(fā)展提供了表型基礎(chǔ)。
體外培養(yǎng)體系中，Ca759 細(xì)胞展現(xiàn)出穩(wěn)定的生長(zhǎng)性能與惡性增殖特性。最適培養(yǎng)條件為含 10% 胎牛血清的 RPMI 1640 培養(yǎng)基，在 37℃、5% CO?環(huán)境下，傳代周期約 48 小時(shí)，對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞活力可達(dá) 90% 以上，倍增時(shí)間約 30 小時(shí)。其顯著特點(diǎn)是貼壁能力較強(qiáng)，傳代時(shí)需用胰dan白酶 - EDTA 溶液消化 4-6 分鐘，傳代比例以 1:3 至 1:4 為宜，過高密度易導(dǎo)致細(xì)胞堆積生長(zhǎng)。該細(xì)胞系對(duì)血清質(zhì)量有一定要求，使用優(yōu)質(zhì)胎牛血清可使細(xì)胞增殖速率提升 20%，且成瘤能力更穩(wěn)定。在克隆形成實(shí)驗(yàn)中，軟瓊脂克隆形成率達(dá) 35%，克隆形態(tài)不規(guī)則，邊緣模糊，體現(xiàn)其惡性克隆形成能力。凍存復(fù)蘇性能良好，液氮凍存后復(fù)蘇存活率超過 85%，連續(xù)傳代 50 次后，細(xì)胞的形態(tài)特征、增殖速率及成瘤性無明顯改變，保證了實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。
Ca759 細(xì)胞的核心價(jià)值體現(xiàn)在其高成瘤性和肺轉(zhuǎn)移特性，可模擬乳腺癌的體內(nèi)發(fā)展過程。在動(dòng)物成瘤模型中，將 1×10?個(gè)細(xì)胞皮下接種于 615 小鼠腋窩處，7-10 天即可形成可觸及的腫瘤，21 天腫瘤體積可達(dá) 1500mm3 以上，成瘤率 100%，腫瘤組織病理學(xué)檢查顯示其結(jié)構(gòu)與原發(fā)乳腺癌相似，存在浸潤(rùn)性生長(zhǎng)特征。在轉(zhuǎn)移模型中，尾靜脈注射 1×10?個(gè)細(xì)胞后，28 天可檢測(cè)到肺部轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移率達(dá) 60%，肺組織切片可見多個(gè)大小不等的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肺實(shí)質(zhì)，與人類乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床特征高度一致，為研究乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供了可靠的體內(nèi)模型。
在乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究中，該細(xì)胞系是探索信號(hào)通路異常的重要工具。基因表達(dá)譜分析顯示，Ca759 細(xì)胞中 PI3K/Akt 信號(hào)通路持續(xù)激活，Akt 磷酸化水平較正常乳腺上皮細(xì)胞高 5 倍，下游靶蛋白 mTOR 和 S6K 的磷酸化水平也顯著上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程加快，G1 期細(xì)胞比例下降，S 期比例升高。使用 PI3K 抑制劑處理后，細(xì)胞增殖率下降 45%，凋亡率上升 30%，且裸鼠移植瘤體積縮小 55%，證實(shí) PI3K/Akt 通路在其惡性增殖中的關(guān)鍵作用。此外，細(xì)胞中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）表達(dá)上調(diào)，配體刺激后可激活 MAPK 通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移，EGFR 抗體處理可使 Transwell 遷移實(shí)驗(yàn)中的細(xì)胞遷移數(shù)減少 50%，提示 EGFR 在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用。
在激素依賴性乳腺癌研究中，Ca759 細(xì)胞因表達(dá) ER 和 PR，成為研究激素調(diào)控機(jī)制的理想模型。雌激素處理可使細(xì)胞增殖率提升 30%，同時(shí)誘導(dǎo) cyclin D1 表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞從 G1 期進(jìn)入 S 期；而抗雌激素藥物處理后，細(xì)胞增殖受到明顯抑制，G1 期細(xì)胞比例上升 40%，ER 下游靶基因的表達(dá)也顯著下調(diào)，這種激素應(yīng)答特性與人類 ER 陽性乳腺癌的反應(yīng)一致，為研究抗雌激素治療的耐藥機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期雌激素剝奪可使細(xì)胞逐漸產(chǎn)生耐藥性，ER 表達(dá)量下降 25%，同時(shí) EGFR 表達(dá)上調(diào)，提示 ER 與 EGFR 信號(hào)通路的交叉對(duì)話可能參與耐藥過程。
在抗腫瘤藥物篩選中，Ca759 細(xì)胞是評(píng)估藥物療效的經(jīng)典模型。體外藥敏實(shí)驗(yàn)顯示，該細(xì)胞對(duì)阿mei素、紫shan醇等常用hua療藥物敏感，阿mei素的半數(shù)抑制濃度（IC50）約 1.5μg/mL，紫shan醇約 0.3μg/mL，藥物處理后細(xì)胞凋亡率隨濃度升高而增加，且出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)改變（如細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成）。體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)中，阿mei素腹腔注射可使 615 小鼠移植瘤體積縮小 50%，抑瘤率達(dá) 48%，腫瘤組織中 Ki-67 陽性細(xì)胞比例下降，凋亡細(xì)胞增多，證實(shí)其在體內(nèi)對(duì)hua療藥物的敏感性。基于其肺轉(zhuǎn)移特性，還可用于抗轉(zhuǎn)移藥物的篩選，某天然化合物處理后，肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少 45%，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的活性下降 40%，顯示出良好的抗轉(zhuǎn)移潛力。
在腫瘤微環(huán)境研究中，Ca759 細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用為解析微環(huán)境對(duì)乳腺癌發(fā)展的影響提供了平臺(tái)。與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）共培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)，Transwell 侵襲實(shí)驗(yàn)中穿透基質(zhì)膠的細(xì)胞數(shù)增加 2 倍，CAFs 分泌的 IL-6 可激活腫瘤細(xì)胞的 STAT3 信號(hào)通路，促進(jìn) MMP-9 的表達(dá)，而 IL-6 中和抗體可阻斷這種促進(jìn)作用，證實(shí)腫瘤 - 基質(zhì)細(xì)胞的交叉對(duì)話在乳腺癌侵襲中的重要性。在免疫微環(huán)境研究中，該細(xì)胞系可誘導(dǎo)小鼠脾臟中調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）比例升高，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，而 PD-1 抗體處理可使腫瘤浸潤(rùn)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞數(shù)量增加，移植瘤生長(zhǎng)受抑，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
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